脂质体纳米颗粒因其在COVID-19疫苗中的高调使用而成为焦点。之后它们在哪些地方可能有用，面临的挑战是什么？

一图看懂本文：

脂质体纳米颗粒（LNP）将小分子输送到体内的载体。*有名的经LNP递送成功的API就是是mRNA，针对COVID-19的两款mRNA疫苗便是使用的mRNA-LNP的组合。但这只是LNP的一种应用：LNP还可以携带许多不同类型的有效载荷，并实现疫苗以外的应用。

 

图1.**是mRNA-LNP主要适应症之一

Barbara Mui自1990年在Pieter Cullis课题组读博至今，一直在研究LNP及其前身Liposome。

Mui目前是Acuitas的高级科学家，该公司开发了BioNTech-Pfizer联合开发的mRNA**疫苗中所用的LNP脂质体。Mui说：“早期，LNP用于封装**药物，但随着研究的深入，LNP作为核苷酸的递送载体，效果更好。当然，**个取得非常好效果的LNP药物，是用于封装siRNA的。”

 

但事实证明，mRNA是***的载荷。LNP由带正电荷的脂质体纳米颗粒组成，这些颗粒封装带负电荷的mRNA。一旦进入体内，LNP通过内吞作用进入细胞，在完成内涵体逃逸后，释放到细胞质中。“如果没有专门设计的化学物质，LNP和mRNA将在内涵体中被降解，”卡内基梅隆大学，化学工程和生物医学工程系教授Kathryn Whitehead说。

 

LNP是mRNA的理想递送系统。“****加速了人们对LNP的接受和认知，人们对它们更感兴趣了，”Mui说。下一个可能是针对***毒或疟疾等其他传染病或**等非传染性疾病的LNP-mRNA疫苗。而且LNP的递送潜力并不止于mRNA，还有更大的空间来调整LNP来运输不同类型的载荷。但为了实现这些潜在的好处，研究人员首先需要克服挑战并降低毒性，提高他们从内涵体中逃逸的能力，增加他们的热稳定性，并研究如何有效地将LNP靶向全身**。

挑战1、超越mRNA

众所周知，LNP是递送mRNA***的载体之一，目前也是被人**研究。然后除了mRNA，LNP还可以在其他领域发挥作用。

 基因编辑

“该领域目前*令人兴奋的方向是基因编辑，”EnterX Bio的科学家Yulia Eygeris说，EnterX Bio是一家由Eygeris的博士后主管Gaurav Sahay于2021年创立的公司，旨在将LNP研究商业化。EnterX Biosciences - Delivering the Future of Genetic Medicines

LNP可以携带Cas9 mRNA等基因编辑机制或引导RNA进入细胞。这为LNPs提供了用作基因**递送系统的能力。目前，临床试验中有一种基于LNP的CRISPR-Cas9候选**杂合子家族性高胆固醇血症患者，其靶向肝脏中的PCSK9基因。其他基因**的可能性可能包括操纵囊性纤维化患者的CFTR基因，或用于**罕见的遗传疾病。

 免疫疗法

LNP的另一个潜在应用是免疫疗法。对淋巴细胞（如T细胞或NK细胞）进行基因修饰，并且经过证明，对血*是有用的。通常，该过程涉及从接受**的人的血液中提取淋巴细胞，编辑培养中的细胞以表达CAR，然后将其重新引入血液中。然而，LNP可以通过将CAR mRNA递送到靶淋巴细胞上，在体内表达所需的CAR。Mui参与了一项体内研究，表明在这一过程，LNP-mRNA在小鼠T细胞中发挥了作用（Rurik，J.G.et al，Science 375，91-96，2022）。ProMab Biotechnologies研发副总裁Vita Golubovskaya在CAR-TCR峰会上展示了关于将CAR-mRNA引导到NK细胞然后可以杀死靶细胞的LNP的初步数据。“RNA-LNP是一种非常令人兴奋和新颖的技术，可用于递送针对**的CAR和双特异性抗体，”她说。

 siRNA

LNP还可以携带小的干扰RNA（siRNA），例如在patisiran中，这是FDA批准的**种siRNA药物，它使用LNPs递送siRNA来对抗称为甲状腺素转运蛋白的错误折叠。通过抑制转甲状腺素蛋白的产生来**淀粉样变性。

 LNP仍然需要进行大量的研究，以在其所有不同的角色中充当**载体。主要挑战之一是基因**和其他常规**相比疫苗，需要更高的剂量或更多的**。在这些较高剂量下，LNPs会导致细胞毒性反应，因此降低LNPs的毒性是研究中的重中之重。

挑战2、降低毒性，提高功效

有不同的方法可以使LNP**的毒性降低。一种是通过研究脂质体如何影响毒性。

“如果脂质体完全可降解，就有解决方案，”特拉维夫大学纳米医学实验室主任Dan Peer说。在递送完API之后，徘徊在细胞中的脂质体比那些降解掉的脂质体更有可能**免疫反应。Peer一直在开发一系列新的脂质体，并授权给他的公司NeoVac，这些脂质体显示出更高的生物降解性和更低的免疫原性，以及其他特征。“我们相信，含有较少的免疫原性的脂质体将更适合于**性LNP药物的开发。并且有助于LNP更有效地递送载荷”。目前阻碍递送效率的障碍之一是：当LNP被细胞吸收后，没有完全释放到细胞质前，它们往往会被困在内涵体中。“改善的内体逃逸对于未来几代LNP来说，将是一件大事，因为目前的LNP估计只有不到5%，能完成内涵体逃逸，” Whitehead说。更多的逃逸将允许使用较低剂量的LNP，从而减少可能的细胞毒性副作用。

挑战3、靶向正确的**

扩大LNP用途的另一个关键挑战是找到可以使它们到达身体不同部位的方法。LNPs天然靶向到肝脏，但对于靶向基因**等应用，有必要将它们引导到其他**，如肺，肾或大脑。“有一种内在的需要，即绕过每个**特有的障碍，”Eygeris说。这意味着需要防止LNP在肝脏的积聚的同时，也要将LNP引导到特定位置。例如，他们需要穿过血脑屏障才能在大脑中发挥作用。

究竟如何更好地将LNP引导到其所需的靶点，并不是一个简单的问题。“不同的人正在尝试不同的方式，没有人有明确的答案，”Mui说。一些小组正在研究LNP中的脂质体如何影响对不同**的靶向，而另一些研究小组正在探索，将靶向配体添加到LNP表面以帮助它们与特定细胞结合的作用。

Eygeris说，寻找新的LNP是一个非常活跃的研究领域。“这就是每个人现在都在做的事情，”她说。“如果你有一些东西或方法能够绕过肝脏进入任何其他**，如肺或脾脏，那么这就会**增加你的**潜力。

挑战4、热稳定性

与此同时，Peer还专注于提高纳米颗粒的热稳定性。**交付的LNP-mRNA COVID-19疫苗的一个障碍是：需要将其储存在非常低的温度下；而热稳定好的LNPs有可能保持在室温下。Peer的小组仍在测试他们开发的热稳定脂质体，他希望他们能够将mRNA疫苗提供给更多国家，特别是在南半球。“热稳定配方对于改变mRNA疫苗和**方法的格局至关重要，不管你有没有冰柜，你都可以获得LNP-mRNA疫苗”Peer说。

Peer对大流行之后，基于LNP的**持乐观态度，尽管他指出还有很多工作要做。“但是，在****期间，我们学到了很多东西，现在是时候进入下一个级别了。”他说。

 

 

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