制剂与药用原辅包关联审评政策的实施，改变了过去药用辅料及包材单独、分散的管理模式，变为以制剂质量为核心的统一管理模式，整体上提升了药品的质量。但由于我国原辅包关联审评政策正式实施时间还不长，很多法规以及配套的硬件还不够完善，因此对于药用辅料及包材的变更尚未有特别清晰明确的技术要求, 以及行政程序要求。比如当药用辅料和药包材发生变更时，申请人（或登记人）如何进行风险评估，变更后应开展哪些研究，需要提供哪些研究验证资料，以及变更何种情况下会触发技术审评等问题尚未明确，尤其是对于已在上市药品中使用的“A”状态和未在上市药品中使用的“I”状态辅包的的变更管理的程序要求尚未采取分类管理，以及未根据辅料包材变更的重要程度（如微小、中等、重大）采取分级管理，区分不同的流程及实施期限等。

2022年2月《中国药事》发表了来自于国家药品审评中心的文章《关联审评政策下药用辅料与药包材变更管理的思考》^【1】，可以了解到CDE也正在积极参考国内外比如美国、欧盟及日本对辅料包材的监管，尤其是变更的监管，制订出符合中国国情的辅包变更管理法规，并积极准备相应的硬件配套措施。

文章总结了美国、欧盟、日本及我国目前药用辅料及包材的相关法规及对于变更的监管。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）采用药用主文档（Drug Master File，DMF）的管理模式对原辅料的资料进行归档和管理，当辅料包材发生变更时，基于变更对药品的安全性和有效性的影响程度，将分为三大类：微小变更、中等变更和重大变更，FDA在审评由辅料包材变更带来的制剂的变更的同时，审评辅料包材的变更。由于变更情况的复杂繁多，同一变更对不同药品影响也可能不同，因此，FDA将评估变更影响和是否申报的主动权交给药品及辅料包材申请人，要求申请人根据评估完成相应研究验证工作。

在欧盟，与美国DMF制度相近的活性物质主文件（Active Substance Master File，ASMF）制度仅适用于原料药。药用辅料和药包材监管模式与FDA有所不同，其中已有欧洲药典（EP）标准的药用辅料可以采用欧洲药典适应性认证程序（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）途径，也可以选择作为制剂申报资料的一部分与制剂一起申报。CEP认证是指对于欧洲药典已收载的原辅料，申请人可以向欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，EDQM）递交资料，审评通过后可以获得CEP证书，其独立于药品上市申报，可单独申请变更。对于药包材及EP以外的药用辅料，欧盟没有单独审批途径，而是作为制剂申报资料的一部分与制剂一同申报，因此其变更也需制剂评估影响后进行制剂相应变更申请。

在日本，日本药品与医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）对药用原辅料及包材采用原辅料主文档登记制度（Master File System，MF），可在MF中注册登记的内容包括：原料药和中间体；药品原料（特殊剂型使用的药用材料，发挥特殊的药学作用，如缓释）；与现有辅料成分比例不同的新辅料和预混辅料；医疗器械材料；容器/包装材料。在变更管理方面，如果MF登记信息发生小变更，MF注册人只需与相关药品上市许可持有人进行事先沟通，然后药品上市许可持有人向PMDA提交“小变更通知（Minor Change Notification）”即可；如果MF登记信息发生重大变更，则药品上市许可持有人必须提交“局部变更许可申请（Partial Change Approval Application）”，只有在药品变更申请获得批准的基础上，MF的变更申请才会通过审查。

中国目前对辅包采用登记备案及关联审评制度，药品制剂获得批准时，即表明其关联的药用辅料和药包材通过了技术审评，登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。 关联审评审批政策要求药用辅料和药包材发生变更时登记人应主动开展研究，及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），并及时更新登记资料，且在年报中体现。药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，属于影响药品制剂质量的，应报补充申请。

在技术层面，已上市药品制剂变更药用辅料或药包材的，或其使用的药用辅料或药包材发生技术变更的，药品上市许可持有人应按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》及《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。

此外，国际药用辅料协会（中国）和中国医药包装协会也分别发布了药用辅料变更研究技术指南征求意见稿和药包材变更研究技术指南，指导药用辅料和药包材登记人基于风险评估的原则，对在生产过程中发生的各类变更开展相应的研究，并对研究结果予以评估。同时指南中也指出，药用辅料和药包材生产企业开展的变更研究，不能替代药品上市许可持有人研究评估变更对药品质量的影响。药品上市许可持有人应当根据相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

文章通过对美国、欧盟、日本和中国药用辅料与药包材变更管理的梳理，可以看出，虽然中、欧、美、日对药用辅料与药包材的变更管理程序和要求不尽相同，但都在从保护知识产权的角度促进创新，节约注册审查及日常监管所需资源。变更后制剂所需资料的详细程度主要取决于其是否能够支持制剂在生命周期内的质量稳定可控、安全和有效。

文章提出，我国的药用辅料和药包材关联审评制度尚处于初期阶段。国家药品监管部门也在不断推出与关联审评制度相关的药用辅料与药包材来源、质量标准、处方工艺等变更的法规和技术要求。结合当前药用辅料和药包材关联审评制度尚处于初期阶段的实际，未来对于已上市制剂所用药用辅料与药包材变更管理，可考虑以下两种方式：一是压实药品上市许可持有人责任，将变更风险评估和申报的主动权交给关联制剂的上市许可持有人，由关联制剂的上市许可持有人判断药用辅料、药包材自身变更对于药品的影响。二是结合药用辅料或药包材产品登记类别进行分类上市后变更管理。国家药品监督管理局在56号公告中更新了药用辅料和药包材登记资料要求，增加分类描述，并根据药用辅料和药包材的既往使用历史，以及给药途径和风险因素对登记资料类别予以区分。结合产品登记类别进行分类上市后变更管理也可作为一种管理方式或者作为完全实施方式一之前的过渡管理方式。1类高风险药用辅料/1类高风险药包材上市后发生的重大变更，要求关联制剂的上市许可持有人必须提出补充申请，关联审评通过后，方可实施。对于其他类别的药用辅料和药包材发生的变更，要求药品上市许可持有人应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并依据现行药品注册管理规定向相应部门提出补充申请、备案或报告。

综上所述，将评估药用辅料和药包材自身变更对制剂的影响和是否申报的主动权交给药品上市许可持有人，符合“药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任”的理念，也是国际通行做法。但鉴于我国当前药用辅料和药包材关联审评制度尚处于初期阶段，药用辅料、药包材企业小而散乱，质量意识不足，能力参差不齐，药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药用辅料和药包材变更风险评估及供应商质量管理体系审计经验不足等实际情况，仍需发布评估药用辅料、药包材自身变更对于药品的影响及风险的技术指导原则或者路径，以实现政府监管、行业自律、企业自觉的多维度药品质量保证体系。

目前我国在药用辅料及包材变更申请时对变更类型进行了初级分级，由申请人在提交申请时自行判断变更级别，参照药品的变更分级分成了微小变更、中等变更及重大变更，但后续三种级别变更的备案程序并无区别，同时对于状态“A”及状态“I”的辅料包材的变更备案程序也无区别，因此变更的监管将面临巨大的挑战，未来亟待国家出具相关的政策法规严格规范药用辅料包材的变更流程。

AVT学术部致力于药品及药用原辅包的国内、国际注册。深入学习和发布了多个系列的法规解读文章，包括ICH指导原则系列解读、药包材管理系列解读、DMF制度系列解读、CTD与eCTD的系列解读等，发表在AVT往期公众号中。

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参考文献

[1]袁利佳，汪小燕，王佳，张宁.关联审评政策下药用辅料与药包材变更管理的思考 中国药事. 2022年；36(2):121-127.