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世界乳腺癌宣传日,盘点治疗乳腺癌的抗体药物

2023-10-23

世界乳腺癌宣传日是每年10月的第三个星期五,这个特殊的日子旨在提高全球公众对乳腺癌的认识和关注度。


近年来,乳腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。据统计,每年全球有超过160万人被诊断为乳腺癌,并有超过120万人因乳腺癌而死亡。


在许多国家中,乳腺癌已经成为女性最常见的癌症之一。在中国,乳腺癌的发病率也非常高,每年有超过40万新发病例,死亡病例超过11万。


值得注意的是,虽然乳腺癌的发病率居高不下,但乳腺癌患者的生存率却在不断提高。这得益于早期诊断、更好的治疗方法和人们对乳腺癌认识的提高。其中,生物医药的高速发展在提高乳腺癌治疗效果和患者生活质量方面发挥了重要作用。


本期,艾伟拓产品团队为您简要介绍乳腺癌治疗的新型生物药。


目前,治疗乳腺癌的生物药主要包括以下几类:


1.靶向肿瘤表面抗原的抗体药物:


这类抗体通过结合肿瘤表面的HER-2或其他抗原,阻断肿瘤细胞生长的相关信号通路,抑制肿瘤的生长,或通过抗体介导的ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, 指抗体的Fab段与感染或肿瘤细胞的抗原表位结合,Fc段与杀伤细胞如NK细胞、巨噬细胞等表面的FcR结合,介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞的作用)等作用对肿瘤细胞进行杀伤。例如,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以结合癌细胞上的HER-2分子,阻断它与配体的结合,阻止肿瘤细胞的生长。


曲妥珠单抗是全球第一款靶向HER2蛋白的人源化单克隆抗体药物,最早于1998年9月被美国FDA批准上市,单药用于已经过一种或多种化疗的HER2高表达转移性乳腺癌,或与紫杉醇联用治疗未经过化疗的HER2高表达转移性乳腺癌。如今,曲妥珠单抗的适应症已经扩展到HER2过表达的乳腺癌辅助治疗、HER2过表达转移性乳腺癌的全线治疗,以及未经治疗的HER2高表达转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。


大量研究证实曲妥珠单抗可有效提高HER2阳性乳腺癌患者的总体生存率,并被国内外权威指南积极推荐用于一线治疗。


曲妥珠单抗的原研药为罗氏的赫赛汀,是罗氏旗下三大王牌药之一,长期占据药物销售TOP10的榜单,为罗氏带来超1000亿美元的销售收入。


2002年,赫赛汀获批进入中国。随着专利到期,赫赛汀销售额逐步下滑。


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2020年8月,复宏汉霖自主研发生产的首个国产曲妥珠单抗(商品名:汉曲优)在中国和欧盟同步上市,成为赫赛汀在国内的首个竞争对手。


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2023年3月,海正生物的注射用曲妥珠单抗(商品名:安瑞泽)获批上市,成为国产第2家。


2023年7月27日,正大天晴的注射用曲妥珠单抗生物类似药(商品名:赛妥)正式获得国家药监局批准,成为第3款国产曲妥珠单抗。


另外,安科生物于2021年8月递交了曲妥珠单抗上市申请,23年3月在投资者互动平台表示公司曲妥珠单抗正在按药审中心发补要求补充相关资料。齐鲁制药于23年4月递交了注射用曲妥珠单抗生物类似药的上市申请并获受理。目前还有嘉和生物、华兰生物、上海生物制品研究所等也在布局曲妥珠单抗生物类似药。


2.抗体偶联药物(ADC):


这类抗体也是靶向肿瘤细胞表面的抗原,但抗体上偶联了小分子毒物或放射性药物。当抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后,通过内吞进入肿瘤细胞,并通过溶酶体或酶释放小分子毒物或放射性药物,从而对肿瘤细胞进行杀伤。既具有抗体靶向药的优点,又能发挥化疗药物的优势。


恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab Emtansine,T-DM1,Kadcyla®)是全球首款经 FDA 批准治疗HER2阳性患者单药辅助治疗的 ADC,并于2020年1月在国内获批上市。它由人源化抗HER2-IgG1抗体曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂 DM1(美坦辛衍生物,maytansinoid)组成,并通过不可切割的硫醚键MCC(4-[N-马来酰亚胺甲基]-环己烷-1-羧酸酯)共价偶联。T-DM1 在曲妥珠单抗的引导下到 HER2 过表达的肿瘤细胞附近,与HER2 胞外段受体结构域IV的C-末端结合,刺激复合体内吞进入细胞。内化后,连接子在溶酶体中裂解,将抗体部分水解成带有赖氨酸的 LysMCC-DM1,后者与微管蛋白结合,阻滞细胞分裂,最终引起细胞死亡。T-DM1不仅保留了曲妥珠单抗本身所有的作用机制,还增加了对曲妥珠单抗耐药肿瘤的细胞毒作用。


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德曲妥珠单抗(TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd/DS-8201a,Enhertu®)是继T-DM1后第二个获批的靶向HER2的ADC。它通过可酶切的马来酰亚胺甘氨酰-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)四肽接头,将HER2单抗与新型DNA拓扑异构酶I(DNAtopoisomeraseI,TOP1)抑制剂DXd(依沙替康衍生物)连接起来。目前,TOP1抑制剂如伊立替康已广泛应用于结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤的治疗。T-DXd与细胞表面的HER2受体结合并内化后,在溶酶体中受到肿瘤细胞内高度表达的组织蛋白酶B和L的切割,释放DXd,特异性地攻击肿瘤细胞。与T-DM1相比,T-DXd具有较高的药物抗体比(drugantibodyratio,DAR),平均每个抗体可与8个DXd分子结合,通过改善药物的疏水性,能更稳定地向肿瘤细胞传递大量有效的TOP1抑制剂。通常,HER2靶向的ADCs抑制HER2阳性肿瘤细胞生长的疗效会随HER2表达水平而升高,而具有高DAR的DS-8201a在HER2低表达和T-DM1耐药模型中均表现出明显抗肿瘤活性。这一效果是T-DM1所不具备的。相比于DM1,DXd具有更高的膜渗透性和活性,且选择性可裂解连接子使T-DXd兼具血液稳定性。T-DXd作为首个验证能改善HER2低表达患者疗效的HER2靶向药物,掀起了HER2低表达治疗的时代。


2023年2月24日,中国国家药品监督管理局官网最新公示,注射用德曲妥珠单抗已正式在中国获批上市。由阿斯利康和第一三共联合开发,商品名:优赫得,医学名:德曲妥珠单抗(ENHERTU)。


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维迪西妥单抗(DisitamabVedotin,RC48-ADC,爱地希®)是我国首个获批上市的国产ADC。它通过可切割的马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇(Mc-Val-Cit-PABC),将人源化IgG1单抗Hertuzumab与小分子微管蛋白抑制剂MMAE(甲基澳瑞他汀E)相结合。Hertuzumab是一种新型抗体,其对HER2的亲和力高于曲妥珠单抗,在体外表现为更强的ADCC活性。MMAE则通过抑制分裂细胞中微管蛋白的聚合发挥细胞杀伤作用。Hertuzumab与MMAE的偶联对HER2阳性癌细胞的总体毒性显著增加,且比T-DM1具有更强的抗肿瘤活性。在人体血浆中,Hertuzumab-vc-MMAE可稳定存在,内化到肿瘤细胞后,溶酶体中的蛋白酶同时代谢mAb和连接物,释放活性药物。RC48-ADC与T-DM1具有相似的DAR,可酶切多肽接头的应用有利于RC48-ADC中有效载荷的释放,并通过多重旁路途径扩散到邻近细胞。


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3.免疫检查点抑制性抗体:


这类抗体以PD-1和PD-L1抗体为代表,通过抑制对免疫系统有抑制性的PD-1或PD-L1,进而激发机体免疫系统的免疫反应,最终通过免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤或抑制。


小结


世界乳腺癌宣传日提醒我们关注女性健康,及时采取预防和治疗措施。随着新型治疗药物和方法的不断涌现,我们有理由相信,乳腺癌患者的生存期将越来越长,生活质量将不断提高,期待生物医药在未来能够为乳腺癌患者带来更多的福音和希望。


在此,艾伟拓产品团队也希望提醒广大女性读者,防大于治,预防永远是第一位的。除了尽可能保持健康的生活方式,合理饮食等。最重要的是学会自我检查和定期筛查。特别是对于有乳腺癌家族史的女性,可根据医生建议适当增加筛查频率。筛查的主要方式包括乳腺彩超检查和钼靶检查。


世界乳腺癌宣传日,艾伟拓愿与您一同关注乳腺健康!