靶向脂质纳米颗粒（LNP）在体内应用涉及复杂的环境，包括酶、蛋白质、pH值范围从2到10、缺氧和还原剂等。这些因素会影响靶向LNP的稳定性，从而影响其在体内的效果。

阳离子或可电离脂质纳米颗粒通常被用于核酸包封，但它们往往会在血液循环中吸附天然蛋白质，并形成一层抑制受体识别并加速LNPclean up的蛋白质冠。此外，靶向配体的偶联会改变LNP的表面性质，甚至在高浓度下引发靶向配体的聚集。因此，纳米颗粒的大小和稳定性动力学通常用于评估靶向LNP的稳定性，比如通过凝胶电泳来考察核酸/蛋白质在生理环境中的降解情况。

为提高LNP的稳定性，聚乙二醇化（PEGylation）常用于减少蛋白质冠的形成，延长LNP在血液中的循环时间。然而，PEG是一种合成聚合物，不可降解。其自身免疫原性和体内较多存在的抗PEG抗体会影响treatment效果，并诱导细胞毒性。近，人们已经进行了较多的努力来发展可替代PEG的材料，以提高靶向LNP的稳定性并延长其在体内的循环时间，同时又可以被降解以消除对免疫原性的担忧。这些努力旨在寻找更可持续的替代材料来优化LNP的设计和性能。

此外，靶向脂质纳米颗粒的长期储存，特别是那些负载了生物分子（例如蛋白质或核酸）的纳米颗粒是市场应用的另一个瓶颈。天然脂质通常是可生物降解的，并且会随着时间的推移在水溶液中被氧化。同时，脂质是热敏分子。它们的熔融温度影响从凝胶到液态的转变，而玻璃化转变温度表明高阶脂质双层变为随机构象。目前，大多数脂质纳米颗粒的保质期非常短。在室温下，包封了siRNA的脂质纳米颗粒会在156天后完全失去基因沉默活性。制剂冻干可略微延长货架期，同时限制口服可及性。迫切需要具有病变匹配转变温度和高递送效率的新型稳定脂质。同时，补充有冷冻保护剂和稳定剂的配方是延长靶向脂质纳米颗粒保质期的替代解决方案。

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