1.研究背景

自身免疫疾病，如乳糜泻、类风湿关节炎和1型糖尿病，因免疫系统对自身抗原的异常攻击而难以根治。传统疗法依赖广谱免疫抑制药物，虽能缓解症状，却无法重建抗原特异性免疫耐受，且常伴有全身性免疫抑制的风险。如何在保留正常免疫功能的前提下，精准诱导对致病抗原的免疫耐受，是该领域长期未解的核心难题。

2025年，四川大学孙逊教授团队在《Advanced Materials》发表了“Liver-Targeted Tolerogenic Vaccines: A Nano-Membrane Coupled Approach for Autoimmune Disease Therapies”的研究论文。这项工作报道了一种基于凋亡红细胞膜包被的纳米乳剂（SNE）作为肝靶向致耐受疫苗，成功实现了对多种自身免疫疾病模型的高效治疗。该策略通过模拟机体清除衰老红细胞的天然过程，精准递送抗原至肝脏抗原呈递细胞（APCs），诱导特异性免疫耐受，且不影响机体对其他抗原的正常免疫应答。

该研究首次提出“利用凋亡细胞膜的内源性调控信号构建抗原递送平台”的新思路，突破传统依赖免疫调节剂的免疫耐受策略，有望为自身免疫疾病治疗提供一种新的治疗路径。

图1 Ag@SNE治疗示意图

2.核心创新

本研究的核心创新在于首次将凋亡红细胞膜（SCMs）作为功能性载体材料，构建了一种兼具肝靶向与免疫调控能力的致耐受疫苗平台。通过模拟机体每日清除衰老红细胞的天然过程，利用SCMs表面的“凋亡信号”（如磷脂酰丝氨酸）与“自我识别信号”调控网络，实现对肝脏APCs的高效靶向与免疫负调控，从机制上重塑了抗原递送与耐受诱导的路径。

在技术实现上，该研究首次将凋亡红细胞膜与抗原负载的纳米乳剂（NE）融合，构建了质量可控的SNE递送系统。SCMs不仅作为靶向配体，还通过其独特的蛋白质组学特征协同调控APCs成熟状态，抑制共刺激分子表达，促进IL-10分泌型T细胞、调节性B细胞及记忆性Treg细胞的扩增。该策略在乳糜泻、类风湿关节炎和1型糖尿病模型中均展现出显著的治疗效果，尤其在糖尿病模型中效果显著，且该疗法不影响机体的正常免疫应答。

3.实验结果和验证

（1）凋亡红细胞膜的制备与肝靶向功能验证

研究团队首先系统优化了红细胞凋亡诱导条件，发现A23187联合CaCl?刺激16小时可高效诱导磷脂酰丝氨酸外翻及膜蛋白重构。提取的SCMs在体外显著抑制APCs分泌促炎因子，并在体内展现出优异的肝靶向能力，主要被肝窦内皮细胞、树突状细胞和Kupffer细胞摄取。蛋白质组学分析揭示，SCMs中凋亡相关蛋白（如Bax、caspase 3）上调，而 “别吃我”信号CD47下调，共同促进其被肝脏APCs识别并诱导免疫负调控。

图2 凋亡红细胞膜靶向调控肝脏APCs

（2）多病种模型中的治疗效能验证

在乳糜泻模型中，Gli@SNE显著诱导CD4?IL-10? T细胞扩增，抑制IFN-γ应答；在类风湿关节炎模型中，Cit-ME@SNE治疗组关节炎症显著减轻，滑膜组织中Treg细胞比例升高，骨侵蚀明显减轻；在1型糖尿病模型中，HIP@SNE治疗组在28周内90%小鼠血糖正常，胰岛结构完整，IL-10依赖性免疫记忆细胞（CD4?CD44?IL-10?）显著扩增，且不影响对其他抗原的正常免疫应答。

图3 Cit-ME@SNE 对类风湿关节炎的治疗效果

图4 HIP@SNE 对1型糖尿病的治疗效果

4.潜在应用与前景

该研究构建的SNE平台具有广泛的临床应用前景。其核心优势在于利用内源性凋亡信号实现肝靶向递送与免疫调控的协同，避免了外源性免疫调节剂的使用，显著提升了治疗的安全性与特异性。该平台可灵活装载多种抗原（亲水/疏水蛋白、多肽），适用于乳糜泻、类风湿关节炎、1型糖尿病等多种自身免疫病。此外，由于凋亡信号识别是生物进化中高度保守的机制，该策略有望推广至其他免疫相关疾病，如过敏、移植排斥、甚至系统性红斑狼疮等复杂自身免疫病，为新一代“精准耐受疫苗”的临床转化提供了理论与实验基础。