答疑回复

Q：原位凝胶交联固化后，再做体外释放，如何交联固化，如何控制固化后的形态，这个方法重现性怎么样？

A：不同释放机理的制剂，固化方式可能不同，例如温敏型凝胶，就可以很好的控制固化温度，这样方法的重现性就会高，有些则需要借助于装置进行，甚至可能需要接入加快交联的试剂或材料，凝胶剂释放方法的开发第一步就是需要考虑固化的情况和形态，通常固化重现性高的，方法重现性就会好。

Q：释放度方法上样重现性如何控制，采用定制装置上样吗？

A：释放度方法如何保证重现性是非常关键也是非常挑战的一个问题，首先需要分析出重现性差的原因在哪里，再有针对性的去解决。上样的一致性是保证重现非常重要的一个环节，比如在流通池中不同上样方式往往释放行为的差异很大。控制上样重现的方式有很多，比如控制上样速度，保持力度一致；通过调整上样量、介质、释放条件摸索适宜的固化体积；定制符合产品特性的投样装置也是提高上样重现性的一种方式。

Q：剂量倾泻实验，体外研究方法怎么研究，还是仅仅开展体内研究？

A：多数情况下，体内/体外，都需要进行研究。最近随着FDA对于减少动物实验方面的考虑，重点更多是围绕如何在体外模拟环境下考察剂量倾泻。比如模拟体内可能出现的持续温度变化，注射部位pH变化, 模拟出现持续外力挤压、剧烈运动摩擦等情形进行考察。

Q：如何解决基于 GDO/SPC 脂质液晶的原位凝胶制剂的药物突释问题？

A：总体上说这个体系对药物突释控制是非常难的，已经接触到的项目都有比较高的突释，解决思路从如下两点来考虑：

（1）优化 SPC/GDO 配比，提高 GDO 比例可以促进反立方相 / 反六方相（致密、孔径小），抑制层状相。但如果太高，也会出现不能完全溶解且制剂通针性不能满足要求的情况。

（2）溶剂体系优化（控制扩散速率），比如降低溶剂含量，减少溶剂被体液带走的比例，核心原则为溶剂越少、扩散越慢，突释越低；但需保证前体可注射。

Q：原位凝胶的关键质量属性有对粒度分布的控制，这个指标对释放的影响如何？

A：对于混悬型的凝胶剂，粒径是其体内和体外释放重要影响因素，一方面从溶解速率的角度看，粒径大小与溶剂速率息息相关，进而影响释放的行为，另一方面从稳定性的角度看，凝胶制剂在存储和使用过程中，受处方组成和环境变化的影响可能引起粒度大小和分布的变化进而影响释放。所以粒度的控制对于混悬型凝胶剂是非常重要的一个指标。

Q：原位凝胶类产品是否检查pH值和渗透压？

A：这两项是注射安全性相关的检查项，根据凝胶类产品是油性还是水性的，考虑pH和渗透压是作为质控，还是研究考察项。若是水性的且直接反映制剂的特性，需要对这两项进行考察；若是油性的，很多时候无法直接来检查这两项，需结合给药量和体内溶剂交换速度考虑安全性影响，依情况设立质控替代项（水饱和或提取）或研究考察项。