mRNA-LNP疗法作为精准医学领域中的颠覆性策略，近年来受到广泛关注。然而，mRNA疗法的真实疗效常常受到核糖体整体翻译能力的限制，这一瓶颈在衰老等病理状态下表现得尤为突出，导致“mRNA能够顺利进入细胞却无法被有效翻译”的尴尬困境。传统策略大多聚焦于mRNA的化学修饰、LNP的靶向递送以及溶酶体逃逸能力的增强，却鲜有同时兼顾修复线粒体功能与翻译微环境的载体设计。如何在炎性或衰老微环境中实现稳定递送，并在细胞内及时启动高效的翻译过程，始终是长期悬而未解的技术痛点。

2025年10月，上海交通大学医学院杜亚伟副研究员等在《Advanced Materials》发表了题为“Ionizable Coenzyme-Engineered Lipid/Fiber Microplexes Boost Ribosomal Translation to Improve mRNA Therapy for Degenerative Diseases”的研究论文。该研究开发了一种基于全新可电离辅酶Q10的创新载体，用于替代LNP中传统的可电离脂质组分，并结合可注射短纤维材料构建原位mRNA递送工具。通过系统干预“线粒体-核糖体轴”，该策略显著提升了mRNA的翻译效率与治疗效能。

研究团队从“线粒体-核糖体轴”功能障碍在衰老细胞中对mRNA翻译造成的负面效应入手，创新性地基于线粒体内膜重要组分辅酶Q10，合成了可电离脂质并替代传统可电离脂质构建LNP，专门用于mRNA递送。在此基础上，研究者进一步引入可注射短纤维材料，以提升制剂在局部给药后的稳定性与药物持续释放性能。该体系在体内外实验中均可有效恢复“线粒体-核糖体轴”的正常功能，抑制cGAS–STING–eIF2α信号通路，从而显著提升mRNA的翻译水平与治疗效能。

这一研究首次将“线粒体-核糖体轴”作为限制mRNA疗法效能的上游瓶颈进行系统干预，创造性地提出了“递送即修复、修复即增强翻译”的载体一体化策略，有效弥补了既往仅依赖mRNA修饰、组织靶向与溶酶体逃逸的传统范式。此外，该研究以内源性活性组分驱动“线粒体-核糖体轴”的同步修复，在炎性和衰老组织中显著提升了mRNA的疗效与安全性，有望以更低剂量、更高可及性的局部治疗方案，应对多种退行性疾病的临床挑战。

本研究的核心创新在于，首次将mRNA治疗效率受限的关键瓶颈，从传统所关注的“递送与内体逃逸问题”上移至“衰老细胞翻译微环境失效”这一更为上游的病理层级。研究明确指出，在退行性疾病和衰老组织中，线粒体功能障碍可导致能量供给不足、线粒体膜电位紊乱以及线粒体DNA异常泄漏，进而持续激活cGAS–STING–eIF2α应激通路，使核糖体的翻译功能处于系统性抑制状态。在这一病理背景下，即使mRNA成功进入细胞质，也难以被有效翻译为功能蛋白。基于这一认识，本研究提出“线粒体–核糖体翻译轴”是决定mRNA疗效的核心限制因素，突破了以往仅通过优化mRNA化学修饰或递送路径来提升疗效的传统思路。

在技术实现层面，本研究首次将具有明确线粒体生物活性的辅酶Q10设计为可离子化脂质iCoQ10，并将其作为LNP的核心结构组分使用，实现了递送功能与治疗功能的深度融合。iCoQ10在酸性内体环境中表现出与传统离子脂质相当的离子化与内体逃逸能力，而一旦被释放至细胞质中，又可作为辅酶Q10的前药发挥作用，修复线粒体内膜稳态，抑制线粒体DNA泄漏和cGAS–STING通路激活，最终解除eIF2α介导的翻译抑制。结合短纤维构建的局部微复合递送体系，该策略在机制上实现了从线粒体稳态恢复到核糖体翻译重启的完整闭环，开创了一种“功能型离子脂质驱动的翻译环境重建”新范式。

在新型可电离化脂质的构建与LNP合成方面，研究充分考虑了衰老细胞中普遍存在的线粒体功能障碍会显著削弱高度依赖能量供给的mRNA翻译效率，而线粒体内膜的结构与功能稳态尤为关键。既往研究已表明，补充线粒体内膜关键成分辅酶Q10及其衍生物可有效改善线粒体功能。基于这一原理，本研究通过引入可离子化亲水连接臂，将疏水性的辅酶Q10设计为可离子化脂质iCoQ10，使其在理化性质上模拟传统离子脂质，可直接应用于mRNA递送体系。iCoQ10具有适宜的pKa值（6.74），在酸性内体环境中可实现有效的mRNA凝聚与内体逃逸，同时通过可水解酯键在细胞质中释放辅酶Q10，发挥线粒体保护作用。进一步的微流控组装结果表明，iCoQ10可部分或完全替代经典离子脂质MC3，而不影响LNP的粒径、形貌及mRNA包封效率，从而在保证递送性能的同时赋予LNP调控线粒体功能的能力。

为评估iCLNP@SF在体内促进退行性疾病修复的实际能力，研究采用老龄小鼠股骨髁缺损模型作为骨再生评价体系。该模型反映了老年个体中因血供不足和干细胞功能受损所导致的骨修复能力下降。以Runx2 mRNA作为治疗分子，体外实验显示iCLNP-Runx2@SF可显著增强间充质干细胞的成骨分化能力，促进矿化结节形成，并同步下调p16、p21等衰老相关基因，上调Col1a1、Alp和Runx2等成骨基因的表达。进一步的体内实验表明，局部注射iCLNP-Runx2@SF后，新生骨量显著高于对照组，组织学与免疫荧光结果证实其可促进致密骨组织形成并增强Runx2的表达。该结果充分说明，iCLNP@SF通过解除衰老相关的翻译抑制，可显著提升mRNA的成骨治疗效果。

该研究提出的iCoQ10工程化iCLNP@SF体系在退行性疾病治疗中展现出广泛的潜在应用前景。其核心优势在于通过修复线粒体–核糖体翻译轴，解除衰老细胞中普遍存在的翻译抑制状态，从而系统性提升mRNA治疗的真实有效性。在骨缺损、骨质疏松、骨关节炎等老年相关骨组织疾病中，iCLNP@SF可通过局部递送Runx2、SOX9等mRNA，同步改善干细胞功能与成骨能力，显著增强组织再生效果。同时，该策略同样适用于脱发、慢性创面等皮肤及附属器退变性疾病。更为重要的是，线粒体功能障碍和翻译抑制是多种退行性疾病的共性病理特征，这使iCLNP@SF有望发展为一种通用型mRNA递送与增效平台，为神经退行性疾病、肌少症及心血管老化等疾病的精准治疗开辟全新的技术路径。