鼻腔给药具有多种潜在优势，包括给药便捷、起效迅速、鼻腔递送至脑及患者体验良好等，这些特性对经历急性发作的中枢神经系统（CNS）疾病患者尤为重要。然而，鼻喷制剂开发面临多项挑战：单侧鼻孔最适给药体积不超过100至150 μL；鼻黏膜表面黏液层每10至20分钟更新一次，持续清除药物；药物渗透性和溶解度也构成制约。在此背景下，功能性辅料的精准选用成为处方开发成败的关键。本文重点剖析鼻喷制剂领域的核心功能性辅料——以DDM和DPC为代表的吸收促进剂，兼顾其他重要辅料，并简要介绍吸入制剂中应用的磷脂类辅料。

一、吸收促进剂——突破鼻黏膜屏障的核心策略

鼻喷制剂的吸收优化主要有两大策略：延长药物在鼻腔的停留时间，或提高药物跨黏膜的吸收效率。而烷基糖苷类渗透促进剂正是后一路线的重要工具。

1. 十二烷基-β-D-麦芽糖苷（DDM）——FDA多个获批鼻喷剂验证的吸收促进剂

DDM是一种具有麦芽糖苷头基的非离子表面活性剂，主要通过两种核心作用机制实现鼻腔给药药物吸收的提升。其一是旁细胞转运：DDM可对鼻腔黏膜上皮细胞间的紧密连接进行可逆性的短暂松解，打开药物经细胞间隙渗透的通道，且该松弛效果具有时间依赖性可逆性，紧密连接会随时间重新闭合，大分子药物会被闭合的紧密连接阻隔，避免了黏膜屏障的长期损伤。其二是跨细胞转运：DDM可诱导鼻腔黏膜上皮细胞产生囊泡形成，通过囊泡介导的主动转运方式，实现药物的跨细胞吸收，弥补了单纯旁细胞转运的不足。此外，DDM的结构中麦芽糖苷为亲水基团、十二烷基为疏水基团，可同时提高亲水、疏水药物在鼻腔水性递送体系中的溶解度，减少药物因溶解度不足导致的吸收损失。

截至目前，DDM已成功应用于四款FDA批准的中枢神经系统鼻喷药物。偏头痛治疗药物舒马曲坦喷鼻剂（Tosymra®）每100 μL含10 mg舒马曲坦水溶液，包含DDM等辅料，其含0.20% DDM的10mg制剂与不含DDM的20mg制剂相比，中位达峰时间从2小时缩短至10.2分钟，生物利用度从17%提升至58%至87%。癫痫丛集性发作治疗药物地西泮鼻喷雾剂（VALTOCO®）的非活性成分包括苯甲醇、无水乙醇、DDM和维生素E，其鼻喷剂相比于静脉给药的绝对生物利用度可达97%。阿片类药物过量急救药物纳美芬鼻喷雾剂（Opvee®）的临床研究显示，加入DDM后中位达峰时间从2小时缩短至15分钟，Cmax从1.99 ng/mL提升至4.45 ng/mL。其非活性成分包括苯扎氯铵、EDTA、DDM、氯化钠。此外，用于紧急治疗成人和至少30公斤儿童患者的I型过敏反应的肾上腺素鼻喷雾剂（Neffy®）已于2024年8月在FDA获批上市，其非活性成分包括苯扎氯铵、EDTA、DDM、氯化钠、亚硫酸钠、盐酸或氢氧化钠。

在安全性方面，地西泮鼻喷雾剂的辅料DDM非临床评价显示：DDM的遗传毒性标准组合试验结果为阴性，大鼠经鼻给药DDM进行的2年致癌性试验中未显示出诱导肿瘤增加的作用，大鼠胚胎-胎仔发育毒性初步试验未见对母体和胚胎-胎仔发育产生不良影响。

合规性方面，艾伟拓的十二烷基-β-D-麦芽糖苷（供注射用）已成功完成CDE和DMF登记备案并公示（CDE登记号：F20260000067，DMF备案号：044044），可为企业项目申报及关联审评提供合规性支持，加速创新鼻用制剂的研发进程。

2. 十二烷基磷酸胆碱（DPC）——鼻用粉雾剂的创新吸收增强辅料

DPC是Baqsimi®（高血糖素鼻用粉雾剂）中的新型辅料，为月桂酰溶血磷脂酰胆碱的结构类似物，对其他辅料更耐受水解降解，已被证明可通过调节紧密连接来改善亲水性化合物的旁细胞通透性，是合适的表面活性剂和吸收增强剂选择。在Baqsimi®的非临床安全性评价中，DPC经鼻给予犬5天（高达10 mg/天）耐受性良好，未引起不良效应；iv给予DPC未对大鼠的雄性或雌性生殖性能或早期胚胎发育产生不利影响。DPC给药后出现的心血管参数变化（如血压升高、心率降低、QTc缩短等）幅度小且短暂，不构成关注。

DPC促进了Baqsimi®中高血糖素经鼻吸收，该药为白色至类白色的冻干粉末，通过单次使用装置给药至鼻黏膜，为严重低血糖提供了无需复溶的急救治疗选择。

艾伟拓的十二烷基磷酸胆碱（供注射用）已成功完成CDE和DMF登记备案并公示（CDE登记号：F20250000363，DMF备案号：042280）。

3. 其他渗透促进策略与新型辅料探索

在鼻喷制剂领域，渗透促进剂的理想特性包括与药物相容、在多种溶剂系统中可溶且稳定、有效促进药物吸收、提高药物生物利用度等。除了DDM和DPC之外，ED治疗药物鼻喷剂型探索中，Karma Biosciences开发了专有辅料Zenergy?，该辅料会在药物颗粒周围形成载体，有助于药物快速穿透鼻腔内的磷脂膜，其鼻用西地那非和伐地那非制剂给药后5分钟内即可起效。

二、冻干保护剂与结构辅料——保障鼻喷制剂稳定性

在鼻喷冻干制剂中，保护剂的选择对维持活性成分稳定至关重要。海藻糖和蔗糖均可用作冻干保护剂，应用于冻干鼻喷流感减毒活疫苗（感雾®），在冻干过程中保护病毒活性，防止冰晶损伤。

三、吸入制剂辅料——磷脂类辅料的简要介绍

虽然本文重点聚焦鼻喷制剂，但吸入制剂中使用的磷脂类辅料同样值得关注。

1. DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）?

DPPC是人体肺表面活性物质的主要组成成分，约占60%以上，作为内源性物质具有优异的安全优势。DPPC可用作干粉赋形剂，改善多孔颗粒的物理特性和流动性能，帮助药物在气流中更好地分散，提高药物在肺泡区域的沉积比例；也可用作脂质体结构成分，起到稳定脂质体双层膜结构、防止药物泄漏等作用。DPPC已应用于INBRIJA®（左旋多巴吸入粉，作为干粉赋形剂）和ARIKAYCE®（阿米卡星脂质体吸入混悬液，作为脂质体结构支撑）。

2. DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）?

DSPC可用作疏松颗粒，应用于布地格福吸入气雾剂（倍择瑞®令畅®）和Tobi Podhaler®（妥布霉素）等吸入制剂，参与多孔颗粒的构建，有助于实现稳定高效的肺部递送。

四、结语

鼻喷制剂的成功开发依赖于对鼻腔解剖生理特点的深刻理解与功能性辅料的精准应用。DDM与DPC作为经FDA多个获批产品验证的吸收促进剂，展现出优异的生物利用度提升能力与可靠的安全性；海藻糖、蔗糖、胆固醇、磷脂类辅料则为鼻喷冻干制剂和吸入制剂提供了稳定性保障。随着国内辅料企业如艾伟拓在DDM、DPC等关键辅料的CDE、DMF登记备案推进，国产鼻喷制剂的创新研发与产业化进程将获得更加坚实的合规支持与供应保障，助力更多新型鼻用制剂加速走向临床。